Ist das die nahe Zukunft der Krebstherapie?

IBM Watson im Einsatz für Krebs-Forschung und Krebs-Therapie, Quelle: IBM

Die Kombination von individueller Gen-Analyse jedes Tumors, Super-Computer und Datenbank im Einsatz für Krebs-Forschung und Krebs-Therapie am Beispiel des IBM Watson, Quelle: IBM

Die Nachricht von einer Spende der Dietmar Hopp Stiftung über 15 Mio Euro für das NCT Personalisierte Onkologie Programm (NCT POP) am NCT Heidelberg war eine der interessantesten Meldungen der letzten Zeit für die Krebs-Forschung, Krebs-Therapie und natürlich für Krebs-Patienten. Wir möchten das Projekt hier noch einmal vorstellen, Parallelen zu anderen Projekten zeigen und auch einige offene Fragen ansprechen.

Mittelfristiges Ziel des Projektes NCT POP ist es, im Ramen der Regelversorgung (also im klinischen Alltag als “Kassenleistung”) über ein individuelles Tumor-Profil jeden Krebs-Patienten individuell zu behandeln und individuellen Therapie-Empfehlungen zu erstellen.

Allerdings stellt sich in diesem Zusammenhang die Frage, was denn unter einer individuellen Therapie zu verstehen wäre, doch dazu später mehr (der QOCC-Kongress im März in Berlin wird sich übrigens mit solchen Fragen beschäftigen).

IBM_Watson_New_York_Genome_CenterGanz neu ist dieser Ansatz nicht. 2013 gab bereits IBM bekannt, dass der Supercomputer Watson unter anderem am New York Genome Center zum Einsatz kommt, wenngleich an einer relativ kleinen Zahl von Patienten (25, NCT POP: 1.000) sowie auf Hirntumore begrenzt (“New York Genome Center announced a partnership to test whether Watson, the computer that won on Jeopardy, can sift through the genomes of cancer patients and help doctors pick drugs”, Quelle: Forbes).

Die Ziele beider Projekte sind aber sehr ähnlich. Im Mittelpunkt steht die Analyse des Genoms jedes Tumors mit dem Ziel einer besseren Therapie.

Inhalte und Ziele des NCT POP

Was genau passiert im NCT POP? Das NCT wird ab 2015 für Krebs-Patienten ein jeweils individuelles Tumor-Profil erstellen – zunächst experimentell im Rahmen von Studien, später möglichst als reguläre Kassenleistung:

  • das DKFZ analysiert die genetische Situation des Tumors (genauer gesagt, der darin enthaltenen Krebszellen)
  • die GATC Biotech analysiert das Krebs-Potential von 617 definierte Genmutationen darauf, ob deren Vorhandensein eine sichere prädiktive (vorhersagende) Aussage ermöglicht. Diesen Teil des Projekts kann man als Grundlagenforschung einordnen
  • alle Ergebnisse werden mit der SAP-Datenbanktechnologie HANA zusammengeführt, die große Datenmengen in Echtzeit analysieren kann
  • die Molecular Health GmbH erstellt aus den Daten einen individuellen Behandlungsvorschlag.

Jeder Tumor ist anders, seine Behandlung sollte es auch sein

Tumore werden heute mit Standardmethoden und -medikamenten behandelt, obwohl jeder Tumor in seiner genetischen Struktur unterschiedlich ist. Selbst innerhalb eines Tumors treten verschiedene genetische Mutationen auf. In dieser genetischen Vielfalt liegt das Hauptproblem der Krebs-Therapie:

Der wichtigste Grund für die schlechte Leistung von Krebsmedikamenten ist die bemerkenswerte Heterogenität und Anpassungsfähigkeit der Krebszellen. Die molekularen Eigenschaften histologisch identischer Krebserkrankungen sind oft unterschiedlich und oft besteht innerhalb eines einzigen Tumors eine molekulare Heterogenität. Die Ansicht, dass “es viele verschiedene Arten von Krebs gibt”, wird von Wissenschaftlern und klinischen Onkologen zunehmend geteilt. Dies hat wichtige Auswirkungen, einschließlich der Erkenntnis, dass spezielle Medikamente für molekular definierte Tumoren entwickelt und getestet werden müssen, die nicht zwingend auch bei einem anderen Krebs wirksam sein müssen. (Michelakis et al. 2008)

Der Biologe Cornelius Courts fasst das Problem sowie die Potentiale der individuellen Tumoranalyse zusammen (seine hier zitierte Beitragsserie ist sehr zu empfehlen, die Literaturangaben in Klammern sind im Original-Beitrag enthalten):

Ganz besonders hohes Potential in der Krebstherapie kommt, endlich, der Technik des NGS zu: Ich hatte schon einmal angedeutet, daß die grobe und teilweise aufgrund äußerer Merkmale vollzogene Klassifizierung und damit auch Behandlung von Tumoren, wie sie heute noch vielfach üblich ist, die eigentliche und enorme Heterogenität dieser Gebilde ignoriert und keineswegs immer die beste Option für betroffene Patienten darstellt [15]. Die durch die oben erwähnte genomische Instabilität bedingten Mutationsereignisse in den Tumorzellen bringen eine unvorstellbare genotypische Vielfalt hervor [16], die durch die herkömmlichen diagnostischen Kategorien nicht einmal ansatzweise abgebildet wird, jedoch für eine optimale und auf den individuellen Patienten und dessen Tumor zugeschnittene Therapie berücksichtigt werden muß. Die erste echte Hoffnung für die Ausnutzung dieser Erkenntnisse stellt die individualisierte Tumortherapie dar, die durch die routinemäßige Komplettsequenzierung von Tumorgenoms mittels NGS wohl in nicht ferner Zukunft in greifbare Nähe rücken wird. Dadurch werden Tumorkategorien (mit ihren “eines für alle”-Therapien) obsolet werden und Therapieansätze genau auf diesen einen speziellen Tumor bei diesem einen Patienten mit seinen spezifischen genetischen Eigenschaften abstimmbar sein. […] Der Nutzen für die und die Veränderung in der Krebstherapie, die deutlich wirksamer sein und ebenso deutlich weniger Nebenwirkungen haben wird, wird, davon bin ich überzeugt, so groß(artig) sein, daß man diesen Umbruch als Aufklärung der (Krebs)Medizin bezeichnen könnte, die sich damit schrittweise von einer Erfahrungswissenschaft zu einer empirischen Wissenschaft verwandeln wird. Zu unser aller Nutzen. (Courts 2015)

Big Data: Aktuelle Forschung und Erfahrungen in den Klinikalltag integrieren

Doch das NCT POP – wie auch Watson im NYGC – hat noch viele weitere Potentiale. Sie verdeutlichen die Notwendigkeit, die jeden Tag wachsenden gewaltigen Mengen wissenschaftlicher Daten und Erkenntnisse aus der Grundlagenforschung sowie der klinischen Therapie in einem alltagstauglich handhabbaren Datenpool zusammenzuführen und zu analysieren, um diese für die Therapie nutzbar zu machen. Weltweit wird ständig geforscht, jeden Tag entstehen Millionen Datensätze in der angewandten Krebstherapie. Dieser Erfahrungsschatz wird bisher im klinischen Alltag wenig genutzt, kein Arzt kann all die Studien, Berichte und Empfehlungen lesen, die weltweit jeden Tag publiziert werden.

Selbst, ob, wo und mit welchen Therapien und Ergebnissen (irgendwo in der Welt oder vielleicht sogar in der gleichen Klinik) ein Patient in einer vergleichbaren Situation erfolgreich behandelt wurde, erfährt der Arzt oft nur mit hohem Rechercheaufwand.

Technische Barrieren überwinden, Erfahrungsdatenbanken aufbauen

Projekte wie NCT POP und Watson sollen deshalb nicht nur die individuelle Tumorsituation analysieren und die Therapie dokumentieren, sie könnten zugleich die Grundlagen einer Erfahrungsdatenbank schaffen, auf deren Grundlage vergleichbare Fälle  erkannt und analysiert werden – im Idealfall weltweit unter Einbeziehung aktueller klinischer Befunde und Studienergebnisse.

Zudem sollen im Rahmen des Projektes technische Barrieren überwunden werden. Heute liegen Untersuchungsergebnisse der Patienten in Papierform oder als Datensatz vor, viele Systeme bzw. die von ihnen erzeugten Datenformate sind untereinander nicht kompatibel. Eine der Aufgaben des Projektes ist es deshalb, in einem durchgängigen Workflow die maschinelle Lesbarkeit der Daten aller am Prozess beteiligten Systeme ohne Medien- und Systembrüche über standardisierte Schnittstellen zu ermöglichen.

Was ist eine individuelle Krebs-Therapie? Chancen und Grenzen des Verfahrens

Gibt es nun Grund zur Freude? Ja und Nein. Man muss sich auch der Grenzen des Projekts bewusst sein, die in der Definition der personalisierten Medizin begründet liegen. Was bedeutet “individuelle” Therapie? Ein Laie könnte bspw. vermuten, dass exakt zu seiner genetischen Situation passende Antikörper individuell hergestellt werden (Zukunftsmusik, wobei die Erkenntnisse aus beiden Projekten sicherlich auch die Forschung und Entwicklung auf diesem Gebiet voranbringen werden), “individuell” könnte aber auch heißen, dass “lediglich” verfügbare Standardmedikamente und -methoden individuell kombiniert und dosiert werden, was auch schon ein Fortschritt wäre. Das NCT Heidelberg definiert die individuelle Therapie so:

Das angestrebte Ziel der personalisierten Onkologie ist zwar in vielen Bereichen noch Jahre entfernt, aber klar definiert: Jedem Patienten die Behandlung zu ermöglichen, die für ihn persönlich die beste Chance darstellt. Es gilt nicht, für jeden Patienten eigens Medikamente herzustellen, sondern eine Kombination aus verschiedenen Therapien zu finden. Durch die Vorhersage, welche Patientengruppen optimal von einer Therapie profitieren werden, lassen sich wirkungslose Behandlungen besser vermeiden. Letzten Endes könnten – trotz der zusätzlichen Kosten für Genanalyse und zielgerichtete Medikamente – unnötige Behandlungskosten eingespart, mögliche Nebenwirkungen verringert und Patienten mit größerer Sicherheit und höherer Wirksamkeit behandelt werden.

Die Grenzen der personalisierten Medizin liegen weiterhin in den Grenzen der Verfügbarkeit standardisierter Medikamente. Gibt es für eine Tumorsituation noch keine spezialisierten Medikamente, bleibt es bei der klassischen Standardtherapie. Zudem müssten neue Therapieansätze/Medikamente immer erst ihren Weg in die Behandlungs-Leitlinien sowie den Leistungskatalog der Krankenkassen finden, beides ist ein weiter Weg.

Der Vorteil des Verfahren liegt aber darin, zu erkennen, welche verfügbaren Medikamente für den einzelnen Patienten sinnvoll in Frage kommen. Die Kenntnis des Tumors erlaubt den Einsatz von Medikamenten, die direkt oder indirekt spezifisch in den DNA-Stoffwechsel eingreifen. Dafür muss eine erkrankungsspezifische Gen-Mutation oder ein erkrankungsspezifischer Rezeptor nachgewiesen werden, die/der dann durch das Medikament geblockt werden kann (die Aktivität der mutierten Zellen wird gestoppt, die Zellen sterben ab). Am Beispiel von Brustkrebs (Mammakarzinom): HER2/neu ist wie der Östrogen- oder Progesteronrezeptor ein Eiweiß, das auf manchen Brustkrebszellen vorhanden ist. Bei ca. 15-20 % der Brusttumoren wird dieses verstärkt gebildet, man spricht von HER2/neu (auch ERB2)-positiven Tumoren. Liegt also eine HER2/neu-positiver Befund vor, so kann in der Therapie der Antikörper Trastuzumab (Handelsname Herceptin) eingesetzt werden, der HER2/neu gezielt angreift. Die Entscheidung, ob Herceptin sinnvoll eingesetzt werden kann, ist nur auf Grundlage der Genanalyse des Tumors möglich.

Beiträge zur Qualitätssicherung

Solche Projekte könnten einen weiteren enormen Effekt haben: eine flächendeckende Qualitätssicherung in der Krebs-Therapie. Denn mit der Computer- und datenbankgestützten (unverbindlichen!) Therapieempfehlung steigt die Chance, dass der Patient eine dem aktuellen Stand der Forschung entsprechend Therapie erhält, unabhängig von der Qualifikation und Erfahrenheit des jeweils beteiligten medizinischen Personals. Zudem können ergänzende Methoden zur Verbesserung der Therapie automatisiert eingebunden werden, bspw. die Optimierung der Chemotherapie durch mathematische Modelle:

Sogar Mathematiker haben sich dem Kampf gegen den Krebs verschrieben. Die Biomathematikerin F. Michor forscht jedoch nicht an neuen Wirkstoffen, sondern argumentiert, daß die zur Verfügung stehenden Chemotherapeutika nach einem völlig veralteten und vor allem suboptimalen Schema verabreicht werden. Sie hat ein von der evolutionsbiologischen Dynamik der Tumorentwicklung ausgehendes und auf Markov-Ketten basierendes mathematisches Modell entworfen, mit dem sich die optimalen Zeitpunkte und Dosen, mit denen die Chemotherapeutika zu verabreichen sind und die eine Resistenzentwicklung möglichst verhindern, berechnen lassen. Ein Beispiel ist die Behandlung von kleinzelligem Lungenkrebs mit dem Medikament Erlotinib [12,13]. Die Theorie funktionierte in ersten Laborexperimenten so gut, daß das Verfahren nun sogar seit letztem Herbst klinisch an Patienten mit dieser Form von Lungenkrebs getestet wird. Im Prinzip kann aber jedes, nach einem bestimmten Schema ablaufendes Therapieverfahren, z.B. auch Bestrahlung, durch mathematische Modellierung verbessert werden und in der Idee steckt sehr viel Potential. (Cornelius Courts)

Offene Fragen

Offen (zumindest ist den bisherigen Veröffentlichungen keine Antwort zu entnehmen) ist auch, ob die Ergebnisse von NCT POP öffentlich zugänglich sein werden. Einige Experten vermuten auch, dass die von der GATC Biotech zu erbringende Analyse von Genmutationen von der Pharmaindustrie bereits erfolgte, nur eben nicht publiziert wurde (um potentielle Erkenntnisse in eigenen Entwicklungen zu verwerten). Das Projekt wäre in diesem Punkt also nur dann ein Fortschritt, wenn die Ergebnisse der Wissenschaft (und auch der Industrie) zur Verfügung gestellt würden. Zudem stellt der Datenschutz eine Herausforderung dar.

Fazit

Das Projekt ist ein großer Schritt auf dem Weg zur Überwindung der aus der genetischen Diversizität von Tumoren resultierenden Herausforderungen. Die alleinige Zukunft der Krebs-Therapie wird das Verfahren nicht darstellen, jedoch könnte es die aktuellen Methoden der Diagnostik und Therapie sehr sinnvoll ergänzen.

Literatur

  • Bördlein, I (2014) Forscher wollen Ärzten “Krebs-Navi” bieten. ÄrzteZeitung, 21.5.2014 (Link)
  • Courts, C (2015) Was ist Krebs? blooD’N’Acid bei scienceblogs.de, 7.1.2015 (Link)
  • Michelakis ED, Webster L, Mackey JR (2008) Dichloroacetate (DCA) as a potential metabolic-targeting therapy for cancer. British Journal of Cancer (2008) 99, 989-994
  • Pressemitteilung der Dietmar Hopp Stiftung vom 20.5.2014 (Link)

Aus der Pressemeldung der Dietmar Hopp Stiftung:

“Dietmar Hopp Stiftung unterstützt Initiative am Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg mit 15 Millionen Euro

Umfangreiche Erbgutanalysen von Krebszellen haben gezeigt: Jeder Tumor ist anders und jeder Krebspatient muss individuell behandelt werden. Diesem Anspruch möchte das Nationale Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg gerecht werden: Ab 2015 soll Patienten im NCT eine Erbgutanalyse ihrer Krebszellen angeboten und darauf aufbauend eine individuelle Therapie empfohlen werden. Die Dietmar Hopp Stiftung unterstützt großzügig die Initiative des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) und NCT mit dem Ziel, die individualisierte Krebsmedizin langfristig von einem Forschungsvorhaben in die Regelversorgung zu überführen. Führende Technologieunternehmen wie die SAP AG, MolecularHealth und GATC Biotech sind an dem Projekt beteiligt […]

Im eigentlichen Projekt geht es darum, die individualisierte Krebsmedizin von einem Forschungsvorhaben in die Regelversorgung zu überführen. Diese soll in nicht allzu ferner Zukunft von den Krankenkassen anerkannt und erstattet werden. Um diese Entwicklung zu beschleunigen, arbeiten DKFZ und NCT mit führenden Technologieunternehmen zusammen.

So erstellt die GATC Biotech AG für das Projekt Genomsequenzdaten unter zertifizierten Bedingungen*. “GATC ist bereits langjähriger Partner des NCT für Sequenzanalysen im klinischen Bereich. Unsere Qualitätsstandards und Zertifizierungen bestätigen uns als zuverlässigen Partner des NCT bei der Einführung der Tumorprofilierung in der Regelversorgung”, führt Vorstand und Mitbegründer der GATC Biotech Peter Pohl aus.

Von der SAP AG kommt die innovative In-Memory Technologie SAP HANA zur Echtzeitanalyse und zum Management großer Mengen von Patientendaten zum Einsatz. […]

Die Molecular Health GmbH erstellt mit Hilfe ihrer Software TreatmentMAPTM für jeden Patienten eine individuelle Tumordatenanalyse und liefert die Interpretation der genomischen Patientendaten im klinischen Kontext.

Das Resultat ist eine Therapieempfehlung für den behandelnden Arzt. TreatmentMapT ist europaweit das erste registrierte Medizinprodukt dieser Art für die individualisierte Krebsmedizin.”

4 Kommentare

  1. Hallo,
    interessanter Artikel.
    Allerdings entsteht der Eindruck, man könne eine HER2 Überexpression nur mit dem Gentest der NTC POP erkennen. Das ist ja nicht so. Bereits seit über 10 Jahren kann man die HER2 Überexpression auch jetzt schon testen und mit entsprechenden Medikamenten wie Herceptin u.a. behandeln. Das sollte präziser beschrieben werden.

    Freundliche Grüße

    Andrea Mahnken
    BIB Betroffenen-Initiative-Brustkrebs Oldenburg
    Westersteder Str. 82
    26316 Varel
    04456-9487799
    BIB-Oldenburg@gmx.de

    • Hallo Frau Mahnken,

      vielen Dank für den Hinweis. HER2 dient hier lediglich als ein Beispiel dafür, wie eine Genanalyse den Therapieplan beeinflussen kann und dass einer individuellen Therapie Grenzen in der Verfügbarkeit geeigneter Medikamente gesetzt sind. In Gesprächen haben Patienten oft den Eindruck, “individuell” würde bedeuten, für jeden Patienten bzw. für die konkret vorgefundene genetische Situation würden Medikamente individuell hergestellt. Das NCT POP ist “nur” ein Versuch, bereits bestehende Möglichkeiten zu einem im klinischen Alltag anwendbaren Work-Flow zusammenzuführen (Details im Beitrag). Ihrem Einwand folgend habe ich beide Themen sprachlich etwas genauer voneinander abgegrenzt.

      Viele Grüße

      Stephan Mallik

  2. Vielen Dank für diesen interessanten Beitrag. Ist der darin erwähnte Kongress nur für Mediziner oder auch für Patienten geeignet?
    Liebe Grüße, Susan

    • Hallo Susan,

      ich glaube, dass sich der QOCC eher an Fachleute richtet. Die Teilnahme steht aber jedermann frei, die Teilnahme am Spezialseminar am 26.3. ist zudem kostenlos. Hier noch einmal der Link zum Programm: http://www.qocc.de/programm.html.

      Viele Grüße

      Stephan Mallik

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